SENTINEL
Charting Cell Type-Specific Nucleic Acid Immunity
Consolidator Grant 2023
Nadine Laguette
CNRS
IGMM
Pôle de recherche : Bio-Santé
DESCRIPTION :
Les voies métaboliques et immunitaires forment un réseau complexe qui maintient l’homéostasie. Nous avons récemment révélé que le stimulateur des gènes d’interféron (STING), essentiel au déclenchement des réponses interféron de type I (IFN) dépendantes de l’ADN double brin cytosolique, inhibe la désaturation des acides gras polyinsaturés (AGPI) alimentaires essentiels. STING contrôle ainsi la production d’AGPI à longue chaîne (AGPI-LC) qui, à leur tour, inhibent l’activation de STING. Cette double boucle de rétroaction régulatrice négative fonctionne comme un rhéostat clé de l’homéostasie.
Il est intéressant de noter que nous avons constaté que les tissus métaboliques, tels que les tissus adipeux, expriment de faibles niveaux de STING et que la différenciation des adipocytes in vitro entraîne une régulation négative de STING, bien que ces tissus conservent leur capacité à produire des IFN de type I en réponse à une stimulation par les acides nucléiques. Ceci suggère que la réduction de l’inhibition du métabolisme des AGPI dépendante de STING pourrait résulter de la différenciation ou de la fonctionnalité des adipocytes, ou y être nécessaire. De plus, cela suggère également que les adipocytes pourraient posséder des voies spécifiques de détection des acides nucléiques cytosoliques indépendantes de STING. Ainsi, les voies de détection des acides nucléiques et le métabolisme des PUFA devraient être étudiés de manière concertée, au niveau cellulaire, au sein des tissus métaboliques, afin de découvrir comment ils définissent les réponses immunitaires tissulaires spécifiques et régulent l’homéostasie tissulaire, en particulier dans les pathologies présentant une activation chronique de STING.
Au sein de SENTINEL, nous combinerons des approches de biochimie et de biologie moléculaire de pointe, ainsi que des outils omiques de pointe, in vitro et in vivo, pour identifier les mécanismes de détection des acides nucléiques et questionner le rôle de la régulation négative de STING dans les cellules métaboliques. Enfin, nous explorerons l’impact des altérations métaboliques dépendantes de STING dans les pathologies présentant une activation chronique de STING. SENTINEL explorera ainsi un domaine inexploré de l’immunité des acides nucléiques (immunité des cellules métaboliques) et révélera son impact sur l’homéostasie et les pathologies.
Informations sur le projet :
- Date de début : 1er octobre 2023
- Date de fin : 30 septembre 2028
- Coût total : 2 000 000 €
- Coordonné par le CNRS
- Panel : Life Sciences – LS6
Mots-clés : Inflammation, nucleic acid immunity, polyunsaturated fatty acids, oxylipins, type I Interferonopathies, adipose tissue, adipocytes, STING, FADS2, type I Interferons
